编者按

　　“战疫”是一场人类与病毒的较量，也是一场科研与时间的赛跑。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情发生以来，广大科研工作者全力以赴进行攻关，广大医务工作者科学用药，挽救了更多的生命。截至3月4日，我国治愈人数已超过49000人。同时，民众强烈期盼特效药能够早日问世。本期邀请全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院院长丁胜详解抗病毒药物研发，阐释新药研发的理念、手段和规律。

　　新药研发的背后有一套严谨的逻辑和科学机制作为支撑。全球健康药物研发中心（GHDDI）于2016年成立于北京，是由比尔·盖茨及梅琳达·盖茨基金会、清华大学和北京市政府联合发起成立的一个独立运营、非营利性质的新药研发机构。通过汇聚世界顶尖资源、发挥中国独特优势，建设世界领先的新药研发与转化创新平台，致力于解决包括中国在内的发展中国家面临的重大疾病挑战，今年也对我国抗病毒药物研发作出了重要贡献。如今，民众强烈期盼特效药能够早日问世。那么，如何科学研发抗病毒新药？

　　针对新冠病毒的药物研发策略

　　新药研发没有捷径，开发一种全新的药物到最终获批上市一般至少需要10年的研发周期和10亿美元的投入。同时，新药研发的风险高且失败率高，是一条漫长的荆棘之路。针对新型冠状病毒的药物研发（包括临床试验）也是一套完整而严谨的科研体系，背后有其自身特定的科学规律和严密逻辑作为支撑。

　　新型冠状病毒肺炎疫情来势凶猛，临床上亟须做出快速响应并找到有效的治疗方案。与此同时，人类与病毒的抗争更是一场持久战，在针对新型冠状病毒的药物研发中，科研人员需同时做好短期和中长期考虑。

　　短期研究重点：面对突发疫情，时间是关键。采用“老药新用”的研发策略，即进一步验证至少已经完成临床Ⅰ期的安全性有一定保证的药物，可以节省临床前和部分临床研究时间，大大缩短药物研发的时间成本，是针对突发性疾病、迅速缓解当前疫情最有效的药物研发手段。

　　中长期研究重点：研发针对不同人群且对病毒具有良好活性和选择性的创新疗法，以及相应的保护性治疗措施是未来的防治关键。与此同时，还需尽量减少耐药性的发生及其影响，以维护这些药物的疗效。

　　对抗新冠病毒，有哪些潜在疗法

　　潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类：一类直接针对新型冠状病毒，另一类则以人体为导向。由于病毒必须进入宿主细胞内复制才能发挥功能，因而设计抗病毒药物时，可分别针对病毒侵入宿主细胞并完成生命周期时病毒与细胞受体相互作用、基因复制、转录及转译等过程中的一系列靶点进行研发。除了上述针对病毒进行药物研发之外，还可以以人体为导向，针对病毒引起的机体免疫反应寻找治疗药物。在病毒感染的早期，可以通过干扰素或先天免疫受体的激活，适当提高/激活人体自身的免疫来对抗病毒。针对重症晚期/免疫过激患者，由于患者受到自身免疫系统的过激攻击，则可以考虑使用免疫抑制的药物或机制来调节。此外，还可以针对宿主和病原体相生相克的机制/靶点来治疗。当前，疾病的主要治疗方式包括小分子靶向药物、生物大分子药物、基因治疗、细胞治疗、中药治疗以及医疗器械等，分别在新冠肺炎治疗中的潜在应用如下。

　　化学小分子靶向药物：小分子靶向药物是当前有望用于治疗新冠肺炎的药物类型之一，现已有多个小分子药物进入临床试验阶段，需进一步验证其针对新冠病毒的有效性和安全性。

　　第一类：蛋白酶抑制剂

　　针对艾滋病毒研发的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir/Ritonavir，商品名：克力芝）能够有效抑制蛋白酶在病毒复制及病毒发挥功能过程中的重要作用，从而干扰病毒的装配过程使之不具备传染性，并最终阻止病毒感染。低剂量的利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，达到提高洛匹那韦的生物利用度的效果。因此，联合使用两种蛋白酶抑制剂可以有效提高抗病毒治疗效果。艾滋病毒与新冠病毒的蛋白酶活性有相似之处，但是靶点结构存在差异。所以此药物对新冠病毒是否真的有效还需通过严谨的临床验证，必须谨慎使用。

　　第二类：RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）抑制剂

　　瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）是一款由吉利德公司开发的核苷类似物，是一种广谱抗病毒药物。该药曾用于抗埃博拉病毒感染的临床试验，但结果并不理想。瑞德西韦作用于RdRP，通过抑制病毒RNA复制达到抗病毒效果。既往研究证实瑞德西韦对SARS和MERS具有一定有效性，根据新冠病毒的催化位点结构与SARS及MERS的催化位点结构的相似性，可以推测此药物针对新冠病毒的作用靶点可能也同样有效。目前针对瑞德西韦的临床Ⅲ期试验已经启动，预计在今年四月底完成。

　　另外一种RdRP抑制剂法维拉韦（原名“法匹拉韦”，Favipiravir）是一类对流感重症和耐药患者具有很好治疗效果的已上市的广谱抗病毒药物，同样可以有效阻止宿主细胞内病毒的复制，目前正在开展针对新冠病毒的临床研究。